Свръхактивен пикочен мехур

СВРЪХАКТИВЕН ПИКОЧЕН МЕХУР
Ч. еленков, И. Донков, Е. Попов
Клиника по урология Медицински университет, София

OVERACTIVE BLADDER
Ch. Elenkov, I. Donkov, E. Popov
Clinic of Urology Medical University, Sofia

 

Резюме
В настоящата статия накратко се прави обзор на епидемиологията, терминологията, честотата на синдрома на свръхактивен пикочен мехур, разглеждат се различните варианти за физикална и фармакотерапия, както и бъдещите тенденции в тази област.
Ключови думи: свръхактивен пикочен мехур, антимускаринови лекарства, неотложност, честота, инконтиненция

Abstract
This article represents a short review of the epidemiology, terminology, prevalence and impact on social life of overactive bladder syndrome, its management (with emphasis on pharmacotherapy) and future trends in this area.
Keywords: OAB, overactive bladder syndrome, antimuscarinic agents, urgency, frequency, urge- incontinence

Синдрома на свръхактивен пикочен мехур се дефинира от ICS (International Continence Society) като неотложност (императивност, urgency), със или без наличието на инконтиненция, най-често придружавана с никтурия и полакиурия, която не може да бъде обяснена със системни или локални патологични промени. Уродинамичната проява на това е детрузорната свръхактивност, която се изразява в неволеви контракции на детрузора по време на фазата на изпълване на мехура, които могат да бъдат спонтанни или провокирани. Проучване базирано върху популацията на шест Европейски държави показва честота на синдрома на свръхактивния пикочен мехур между 12 и 22 % при 17000 участници в проучването над 40 години. Тези симптоми биха имали дълбоко негативно влияние върху качеството на живот, съизмеримо с това на заболелите от захарен диабет, но колкото и да е парадоксално, множеството от тези хора не търсят медицински съвет за техните оплаквания. Въпреки че физиологията на гладката мускулатура на пикочния мехур, уротела и самият акт на микцията е все по-добре проучена, все още е необходима допълнителна яснота по въпроса за патогенезата на свръхактивността на пикочния мехур, като роля вероятно играят и миогенни и неврогенни фактори.
Симптомите на синдрома на свръхактивния пикочен мехур се повлияват добре от физикална терапия. Рандомизирани клинични проучвания изследващи процента на успеваемост на трениране на пикочния мехур, предполагат че то е от полза при терапия на императивната инконтиненция в краткосрочен аспект, но данните не са на високо ниво. Упражненията за мускулатурата на тазовото дъно са ефективни при стрес-инконтиненция и при инконтиненция от смесен тип, но тяхната ефективност при императивна инконтиненция е по-слабо изразена и проучена. Липсата на странични ефекти от физикалната терапия обаче я правят лечение на първи избор при свръ- хактивния пикочен мехур.
Когато физикалната и бихейвиористичната терапия не дадат желания ефект, уместно е започването на медикаментозна терапия. Множество препарати се използват във фармакотерапията на свръхактивния пикочен мехур. Основно се използват антимускаринови препарати, вероятно въз основа на факта че контракциите на микцията се медиират чрез отделянето на ацетилхолин от ексцитаторните неврони достигащи детрузора, което води до последваща възбуда на М (основно М 3 субтипа) рецепторите на гладката мускулатура на детрузора на пикочния мехур. В детрузора на пикочния мехур се наблюдават повечe М 2 отколкото М 3 мускаринови рецептори, като много от тях са разположени пресинаптично; на настоящия етап тяхната роля не е напълно изяснена, но те може да имат ключова роля в патологичните процеси. Все още не е научно потвърдено че приложението на антимускаринови препарати почива на солидна основа, тъй като още не е доказано че активацията на М-холинорецепторите е ключовия момент на етиологията на неволевите контракции при синдрома на свръхактивен пикочен мехур. Това може да е причината за общо взето разочароващата ефективност на кла- сическите антимускаринови препарати в клиничната практика. Използват се и препарати, които намаляват ефекта на свръхактивния детрузор по различни механизми – блокери на L – калциевите канали (намаляващи количеството на вътреклетъчния калций, като по този начин намаляват контрактилитета на клетките на детрузора), препарати които най-общо биха могли да бъдат описани като гладкомускулни миорелаксанти, медикаменти активиращи калиевите канали (по този начин намаляващи възбудимостта на детрузорните гладкомускулни клетки) и препарати действащи върху аферентното рамо на рефлекса на микция. Липсата на добра клинична ефективност при всички тези медикаменти най-вероятно отразява нашето непълно разбиране на патофизиологичните процеси на свръхактивния пикочен мехур. Относително малко от използваните при лечението на ОАВ медикаменти имат ниво 1 на доказателствена стойност (проведени добре проектирани големи, рандомизирани, мулти-центрови, плацебо-контролирани клинични проучвания). В последващия обзор са разгледани само тези препарати, които се употребяват широко в настоящата клинична практика, както и препаратите обект на проучване в момента. Научете още за проблемите с уринирането

АНТИХОЛИНЕРГИЧНИ ПРЕПАРАТИ
Антихолинергичните препарати увеличават обема на пикочния мехур, при който се появява първата спонтанна детрузорна контракция по време на фазата на изпълване, както и капацитета на пикочния мехур, но намаляват амплитудата на първата контракция. Наличните на настоящия етап медикаменти не са селективни по отношение на пикочния мехур и имат типичните атропино-подобни странични ефекти (вследствие на блокадата на мускариновите рецептори) – сухота в устата и/или очите, горни и долни гастроинтестинални симптоми, тахикардия, парализа на акомодацията. всъщност тези препарати са противопоказани при тясноъгълна глаукома. имайки впредвид неясната патофизиология на ОАВ, широкото разпространение на мускариновите рецептори и липсата на селективност на антихолинергичните препарати, използвани на настоящия етап, високата честота на наблюдаваните странични ефекти не е учудваща. Клиничните проучвания показват честота на отказване на участниците поради наблюдавани странични ефекти между 12 и 63%, както и отговор на плацебо в над 45% от проучваните обекти.

ТОЛТЕРОДИН
Толтеродинът е четвъртичен амин, който действа като конкурентен неселективен антимускаринов агент. Ин витро афинитета на толтеродин към мускариновите рецептори на пикочния мехур е сходен с този на оскибутинин, докато афинитета му към паротидните мускаринови рецептори при морско свинче е по-нисък. Тази тъканна селективност е доказана ин виво при животински модели. Толтеродин се метаболизира чрез цитохром р450, като се образува 5-хидроксиметил активен метаболит; и двете съставки имат полуживот около 2-3 часа. Ниската липофилност на толтеродин и неговите метаболити не му позволява да премине през кръвно-мозъчната бариера, което обяснява по-ниската честота на наблюдаваните когнитивните странични ефекти.
Толтеродин се предлага в две фармацевтични форми – такава с незабавно отделяне IR (1-2 мг два пъти дневно) и такава с удължено отделяне – extended release – ER ( 4 мг един път дневно).
Няколко рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания с продължителност 4-12 седмици, доказват ефективността на толтеродин IR в сравнение с плацебо по отношение на променливите свързани с микцията и уродинамиката при пациенти с неврогенна детрузорна хиперактивност и синдрома на свръхактивен пикочен мехур. Проучванията показват значително подобрение на броя микции на ден, количеството отделена урина при всяка микция, броя епизоди на инконтиненция и употребата на памперси, както и увеличение на обема при първата детрузорна контракция, обема при достигане на нуждата за уриниране и максималния обем на мехура. Обаче честотата на ксеростомията е над 3 пъти от тази при плацебо, и се наблюдава в над 40% от пациентите приемащи толтеродин IR.
При появата на толтеродин ER беше проведено голямо мултицентрично, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване сравняващо толтеродин IR, 2 мг два пъти дневно, с толтеродин ER 4 мг, веднъж на ден, при пациенти със симптоми на ОАВ продължаващи повече от 6 месеца. Над 500 пациенти бяха включени във всяка от трите терапевтични групи за период от 12 седмици. Ефективността е оценявана чрез използването на дневници на микцията, които документират броя на епизодите на инконтиненция на седмица, броя микции за 24 часа, отделената урина и количеството памперси използвани за 24 часа. В групите с толтеродин IR и ER бе наблюдавано значително подобрение по всички показатели в сравнение с плацебо. Средното намаляване на броя на епизодите на инконтиненция в сравнение с базовите стойности бе 71% при толтеродин ER, 60 % при толтеродин IR и 33 % при плацебо, което показва статистически значимо превъзходство за толтеродин ER спрямо толтеродин IR (р <0.05). Още повече при толтеродин ER честотата на сухота в устата е значително по-малка в сравнение с приемащите толтеродин IR. Един скорошен вторичен анализ на това проучване показа клинично значимо намаляване на неотложността с толтеродин ER. В едно проспективно проучване толтеродин ER показа добър профил на поносимост при 12 месечна употреба.
Няколко рандомизирани клинични проучвания сравняват толтеродин 2мг IR два пъти дневно с оксибутинин 5 мг IR два или три пъти дневно. Двата препарата показват почти идентична ефективност по отношение на намаляването на епизодите на инконтиненция, намаляване количеството на изпусканата урина. Толтеродин обаче има статистически значимо по-ниска честота на страничните ефекти.
Проучването OBJECT проспективно сравнява толтеродин 2 мг IR два пъти дневно с оксибутинин 10 мг ER веднъж дневно при пациенти с ОАВ. Това мултицентрово, двойно сляпо, рандомизирано, с паралелни групи клинично проучване бяха включени и рандомизирани 378 пациента, като 87% завършиха 12-седмичното проучване. Оксибутинин ER беше статистически значимо по-ефективен по всеки един от основните отчитаните параметри – епизоди на инконтиненция на седмица, общ брой епизоди на инконтиненция и неотложност спрямо базовите стойности. Освен това не се наблюдава статистически значима разлика в честотата на страничните ефекти (особено сухотата в устата) в двете терапевтични групи. Обаче това проучване сравнява формата с удължено освобождаване на оксибутинин със стандартната форма на толтеродин, така че наблюдаваните резултати са донякъде очаквани.
Проучването АСЕТ (Antimuscarinic Clinical Effectiveness Trial) сравнява толтеродин ER 2 или 4 мг с оксибутинин 5 мг или 10 мг ER при 1289 пациенти с ОАВ. Основните променливи за ефективността са промяната на представата на пациента за състоянието на пикочния му мехур и оценката на пациента за ползата от лечението му, оценяване чрез утвърден въпросник. Тежестта на сухота в устата бе оценявана чрез аналогова визуална скала (1). Подобрение в състоянието на пикочния мехур бе съобщено от 70 % от пациентите в групата с толтеродин 4 мг ER, сравнено с 60 % в групата с толтеродин 2 мг ER, 59 % при оксибутинин 5мг ER и 60% приоксибутинин 10мг ER (при всички р<0.001 спрямо толтеродин 10 мг ER). В допълнение пацинтите получаващи толтеродин 4 мг ER съобщават за значително по-ниска честота на страничните ефекти от тези получаващи оксибутинин 10 мг ER.

ТРОСПИУМ
Троспиум е четвъртична амониева сол, която блокира неселективно М1 – М3 мускариновите рецептори (2). Ин витро тя има по-висок афинитет към М-рецепторите в сравнение с оксибутинин и толтеродин. Троспиум има плазмен полуживот 5 – 15 часа и ниска бионаличност (5 %), и не преминава кръвно-мозъчната бариера. Стандартната дозировка е два пъти дневно по 20 мг.
Ефективността на пероралното приложение е доказана в няколко двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с неврогенна детрузорна свръхактивност и ОАВ. Уродинамичният ефект от приложението на троспиум е увеличаване на обема на мехура при първата контракция и увеличаване на максималния капа- цитет на мехура при фазата на изпълване (3). Не се наблюдава значима промяна в максималното детрузорно налягане при първата контракция. Frohlich et al. съобщават че 47.9 % от пациентите отчитат “излекуване” или “съществено подобрение”, в сравнение с 19.7 % от пациентите получаващи плацебо (р<0.0001). Гастроинтестинални странични ефекти и сухота в устата съобщават 21.7 % и респективно 14 % в терапевтичната група, в сравнение с 18.7 % и 8.4 % в плацебо групата. Проучвания проведени след пускането на препарата на пазара включващи над 10 000 пациенти показват че препарата се понася добре, като сухота в устата се наблюдава при 4.1 % от пациентите, гастроинтестинални странични ефекти се откриват при по-малко от 1 %, и общата честота на нежеланите лекарствени ефекти е около 5 %.
Троспиум 20 мг. два пъти дневно е сравнен с оксибутинин 5 мг три пъти дневно в клинично проучване при пациенти с неврогенна детрузорна свръхактивност след гръбначно-мозъчна травма. Това рандомизирано, двойно-сляпо, мулти центрово проучване сравнява двете терапевтични групи при двуседмично приложение по отношение на уродинамичните показатели и субективните симптоми. При двата препарата се наблюдава еднакво увеличаване на максималния капацитет на пикочния мехур, комплайанса му и обема на остатъчна урина. И в двете групи се наблюдава значимо намаление на максималното микционно налягане, без да има статистически значима разлика между тях. Обаче тежка сухота в устата се наблюдава само при 4 % от пациентите получаващи Троспиум срещу 23 % в групата по- лучаваща оксибутинин. Още повече честотата на отказалите се пациенти в групата с оксибутинин е 16 % в сравнение с 6 % при пациентите получаващи Троспиум.
Троспиум е сравнен и с толтеродин 2 мг два пъти дневно при пациенти с ОАВ. В това плацебо- контролирано мултицентрово проучване върху 234 пациенти с ОАВ и двата терапевтични режима водят до намаляване на уринарната неотложност, но само в групата с троспиум се постига статистически значимо намаление спрямо плацебо. Честотата на сухота в устата е сходна при двете групи.

АТНИХОЛИНЕРГИЧНИ ПРЕПАРАТИ СЪС СМЕСЕНО ДЕИЙСТВИЕ

Оксибутинин
Оксибутинин е третичен амин с антимускаринов, миорелаксиращ и локален анестетичен ефект и висок афинитет към М 1 и М3 – рецепторите. Той е обект на значителен first-pass метаболизъм, като се образува активния метаболит – N-десетил оксибутинин; плазмения му полу-живот е около 2 часа, но варира значително между отделните индивиди. Оксибутинин се предлага в две фармацевтични форми – стандартна с незабавно освобождаване – IR (2.5 и 5 мг два до четири пъти дневно), и форма с удължено освобождаване ER (5 и 10 мг еднократно дневно). Когато се приема перорално по-голямата част от фармакодинамичния ефект се дължи на активния метаболит N-десетил оксибутинин, който има по-висока плазмена концентрация от изходната съставка; смята се че той също в голяма степен е отговорен за страничните ефекти на препара- та. Оксибутинин ER поддържа по-ниски и по-постоянни плазмени нива на активния метаболит, което говори за намаляване ефекта на first-pass метаболизма. В допълнение приложението на ER формата води до по-слабо подтискане на слюнчените жлези и оттам до по-слабо изразена сухота в устата в сравнение с оксибутинин ER. Трансдермалната терапевтична система за прилагане на оксибутинин заобикаля черния дроб и оттам first-pass ефекта, като при нея се наблюдава по- ниска честотата на сухота в устата в сравнение с IR формата.
Няколко контролирани клинични проучвания са доказали ефективността на оксибутинин при лечението на ОАВ и детрузорна хиперрефлексия. Turoff прави ретроспективен преглед на 15 рандомизирани клинични проучвания включващи около 500 пациенти лекувани с оксибутинин. Средното намаление на епизодите на инконтиненция и уринарна неотложност е съответно 52 % и 33 %. Общо субективно подобрение се наблюдава средно в 74 % от пациентите, а 70 % от участниците съобщават за странични ефекти. Нежеланите лекарствени ефекти са типичните системни антимускаринови прояви – сухота в устата, констипация, замъглено зрение и най-често са дозо-зависими. Оксибутинина обаче преминава кръвно-мозъчната бариера и води до засягане на когнитивните функции, което може да е особено проблематично при старите хора и децата, при които се прилага интравезикално оксибутинин.
Оксибутин ER използва осмотична фармацевтична форма за контролирано освобождаване на препарата за период от 24 часа. Това намалява колебанията в плазмената концентрация, които се наблюдават при приложението на IR формата. При провежданите клинични проучвания ефективността на двете фармацевтични форми е съизмерима, но ER препарата има значително по-добра поносимост и профил на безопасност.
Трансдермалната терапевтична система оксибутинин е доказала ефективността си при лечение на ОАВ в сравнение с плацебо. Честотата на сухота в устата е подобна на тази наблюдавана при плацебо. Най-често наблюдаваният страничен ефект е пруритус на мястото на поставяне (16.8 %). Трансдермалния оксибутинин има ефективност еквивалентна с тази на Толтеродин ER, с по-малко системни антимускаринови ефекти, но с поява на кожно дразнене (4).
Интравезикалното приложение на оксибутинин се използва основно при деца при лечението на неврогенна детрузорна хиперактивност.
Ефективността на оксибутинин е добре документирана и проучена и ICI (International Consultation on Incontinence) препоръчват оксибутинин и толтеродин като медикаменти на първи избор при лечението на ОАВ.

НОВИ МЕДИКАМЕНТИ И ПРЕПАРАТИ В ПРОЦЕС НА РАЗРАБОТКА

Дарифенацин (Enablex)
Дарифенацин е селективен М 3 рецепторен антагонист, който в момента завършва фаза 3 на клинични проучвания. Проучванията показват клинична ефективност съизмерима с толтеродин и оксибутинин, но със значително по-малко системни антимускаринови ефекти. Дарифенацин е налице в две дозировки 7.5 и 15 мг. които се приемат веднъж дневно. В клинично проучване включващо над 1550 пациенти броя на епизодите на императивна инконтиненция е намалял средно с 73 % . Честотата на сухота в устата е 20.2 % при пациентите приемали дарифенацин 7.5 мг и 35.3 % при тези на 15 мг срещу 8.2 % при плацебо. Констипация се наблюдава при 14.8 % от пациентите на 7.5мг, 21.3% при 15 мг и 6.2% приплацебо. Честотата на останалите странични ефекти е съизмерима с плацебо. Огромната част от пациентите отчитат тежестта на ксеростомията като лека или умерена, като най-често сухотата в устата намалява след първите 2 седмици на приемане на дарифенацин. Броя на пациентите отказали се от проучването поради странични ефекти на препарата е подобен на броя пациенти в плацебо групата – 0.9 % – 1.2 % в различните проучвания.

Солифенацин (Vesicare)
Солифенацин е друг нов селективен М 3 инхибитор който завършва фаза 3 на клинични проучвания. Той се предлага в две дозировки 5 или 10 мг приемани еднократно дневно. Неговата ефективност e еквивалентна и дори по-висока от тази на толтеродин и оксибутинин. При проведено голямо клинично проучване солифенацин води до 62 % намаляване на епизодите на императивна инконтиненция, 55 % намаляване на проявите на неотложност, 33% намаление на никтурията след 12 седмично приложение. Солифенацин води до значително подобрение в 9 от 10 показателя за качеството на живот, включени в стандартизиран въпросник. Процентът на пациентите напълно удоволетворени от лечението е 74%, а още 12 % смятат, че евентуално може да се желае още малко. Солифенацин има значително по-добра поносимост от толтеродин, което бе установено в едно сравнително клинично проучване. При 89 % от пациентите приемащи солифенацин 5 мг не се наблюдава сухота в устата. 81 % от пациентите са завършили успешно дългосрочното проучване на поносимостта на солифенацин, включващо 12 месечно приложение. Тази честота на успешно завършили проучването пациенти е съизмерима с плацебо (5).

Други групи медикаменти
Активирането на детрузорния мускул чрез мускариновите рецептори и самата контракция на гладкомускулната клетка изискват постоянен инфлукс на калций в клетката и мобилизиране на запасите от калций в саркоплазмения ретикулум. Този факт е базата на идеята за използване и експериментиране с препарати от групата на блокерите на калциевите канали при лечението на ОАВ. Интравезикалното приложение на верапамил води до увеличаване на максималния обем на пикочния мехур и намалява количеството изпускана урина при пациенти със свръхактивен пикочен мехур.
Препаратите водещи до отваряне на калиевите канали на клетката намаляват възбудимостта на гладкомускулната клетка и по този начин могат да бъдат ефективни при ОАВ, повлиявайки миогенната компонента на етиологита му. Скорошни ин виво данни подкрепят тази хипотеза. Понастоящем няколко такива препарата са във фази 2 и 3 на клинични проучвания .
Синдрома на свръхактивния пикочен мехур е глобален проблем с много висока честота, който засяга милиони хора по света, като значително намалява качеството им на живот до степен на инвалидизация. Неговата честота нараства с напредване на възрастта. Въпреки всички тези факти милиони хора не са диагностицирани и не се лекуват ефективно. Новата ревизирана дефиниция на ОАВ подчертава проблемите които създават за пациента неотложността и полакиурия – най-изявените симптоми на ОАВ и никтурията с или без императивната инконтиненция, наблягайки на симптомо-базираната основа на това изключително често инвалидизиращо състояние. Новата дефиниция дава основа за комуникацията между лекаря и пациентите, позволява на неспециалиста да диагностицира и лекува ОАВ, базирайки се на оценката на специфични симптоми. Значителните директни и индиректни разходи свързани с ОАВ, неговата социална значимост, наред с значителния му негативен ефект върху качеството на живот на пациентите, налага по-нататъшно разработване на методики за скрининг и диагностициране, нови терапевтични методи. Очаква се появата на нови антихолинергични медикаменти, действащи по нови пътища, както и на препарати действащи върху аферентната част на рефлексната дъга на акта на микция.
Потенциални места за терапевтичното повлияване на ОАВ се намират в централната нервна система, периферната нервна система и в самия пикочен мехур. Предизвикателството към бъдещата фармакотерапия на ОАВ ще бъде да се разработят препарати селективни за ОАВ, с минимални странични ефекти. На настоящия етап единствените терапевтични опции които са доказали своята клинична ефективност при ОАВ са бихейвиористичната терапия и антимускариновите препарати.

БИБЛИОГРАФИЯ

Prevalence and correlation of urinary incontinence and overactive bladder in Taiwanese women. AIMS: We randomly sampled a community-based, healthy population to evaluate the prevalence and correlation of urinary incontinence and overactive bladder.from Neurourol Urodyn – Jan 2003 – Gin-Den Chen, Tzu-Li Lin, Suh-Woan Hu, et. al.

Twelve-month treatment of overactive bladder: efficacy and tolerability of tolterodine.CONTEXT: Tolterodine is a bladder-selective antimuscarinic agent designed for the treatment of overactive bladder.from Drugs Aging – Jan 2001 – P Abrams, J Malone-Lee, B Jacquetin, et. al. Pharmacological management of overactive bladder : a systematic and critical review of published economic evaluations.Overactive bladder is a common condition, with recent findings estimating the prevalence in adults at about 15%.from Pharmacoeconomics – Jan 2005 – Denis Getsios, Wissam El-Hadi, Ingrid Caro

Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults.BACKGROUND: Around 16% to 45% of adults have overactive bladder symptoms (urgency with frequency and/or urge incontinence – ‚overactive bladder syndrome‘).from Cochrane Database Syst Rev – Jan 2005 – J Hay-Smith, P Herbison, G Ellis

Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. BACKGROUND: Around 16% of adults have symptoms of overactive bladder (urgency with frequency and/or urge incontinence).from Cochrane Database Syst Rev – Jan 2002 – J Hay- Smith, P Herbison