Георгиев М., Орманов Д., Василев В., Бонев К., Димитров П., Младенов В., Янев К., Филев А., Симеонов П., Панчев П.
УМБАЛ „Александровска“, Клиника по Урология
РЕЗЮМЕ:
Цел: Да проведем рандомизирано проучване за определяне на ролята на OMNIC TOCAS® (Tamsulosin hydrochloride) като адювантна терапия при провеждане на екстракорпорална литотрипсия (ЕКЛТ) на бъбречни и уретерни камъни.
Материали и методи: От 02.2006 до 04.2007 са включени 248 пациенти, като завършили напълно проучването и обработени статистически са 186, от които 121 мъже и 65 жени на средна възраст 52 ± 21г. Литотрипсирани са 77 уретерни конкремента със среден размер 9 ±4 мм и 109 бъбречни със средни размери 13 ± 7 мм. Пациентите са рандомизирани в две групи:
Група “А” – пациентите се лекуват със стандартни след ЕКЛТ медикаменти: уроантисептик, Prednisolon – 20 mg/24 h за десет дни и Diclofenac при силни болки; Група “Б” – пациентите приемат медикаментите от Група “А”, като към тях се добавя Tamsulosin – 0,4 mg/24 h за един месец. Всички пациенти са проследени на 4, 8, 12 седмица посредством рентгенова графия на БУМ и ехография на ПОС. Основните резултантни величини, по които се сравняват двете рандомизационни групи са: ефективност на ЕКЛТ, честота на бъбречни колики, време за елиминиране на фрагментите, честота на рехоспитализация, странични ефекти.
Резултати: В групата пациенти, приемащи Tamsulosin, е налице значително по-добра и бърза елиминация, като още на първия месец 73,4% са практически с напълно отделени фрагменти, докато в групата пациенти, приемащи само кортикостероид, стойността достига едва 55,9%, като р<0,001. Едва 6,8% от пациентите, приемащи Tamsulosin, се нуждаят от рехоспитализация за разлика от другите, от които са рехоспитализирани 21,7% – р<0,001. В групата на Tamsulosin бъбречна колика е наблюдавана в 24,6%, докато в групата приемащи само кортикостероид – 68,4% – p<0,05. Не сме наблюдавали странични ефекти, водещи до тежки странични реакции и прекъсване на лечението.
Заключение: От така проведените сравнителни анализи на различните резултантни величини в двете рандомизационни групи ясно изпъкват предимствата на адювантната след ЕКЛТ медикаментозна терапия, при която пациентите освен стандартното лечение с кортикостероиди и аналгетици приемат и Tamsulosin.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: Уролитиаза, ЕКЛТ, алфа-блокери.
УВОД:
Уролитиазата засяга огромна част от населението на земята и е налице трайна тенден- ция за увеличаване на заболяемостта (1). В подкрепа на тази тенденция говорят и данните, дискутирани на научната сесия за уролитиаза по време на честванията на 100 годишнината на Американската асоциация по урология (AUA) през 2005 в Сан Антонио. Епидемиологич- ните проучвания на AUA сочат, че уролитиазата засяга между 5,2% – 8,6% от населението на САЩ, което от своя страна води до около 2,5 милиона първични прегледи годишно (2). Около 2% – 3% от спешните хоспитализации както в Америка, така и в Западна Европа, се дължат на бъбречна колика (3). Базирайки се на тези данни, ясно се очертава нарастващата нужда от достатъчна по обем и качество медицинска помощ, както и необходимостта от търсене на нови терапевтични опции, водещи до по-добро съотношение разходи/клинична ефективност. Стандартното хирургично лечение на уролитиа зата, включващо екстракорпорална литотрип- сия (ЕКЛТ), както и ендоскопската уретероли- тотрипсия и перкутанна литолапаксия е с дока- зана ефективност. От друга страна е налице ситуация, която се характеризира с това, че все повече пациенти се обръщат към възмож- ностите на консервативна и минимално инва- зивна терапия. В този смисъл лечението на уролитиазата включва широк спектър от тера- певтични възможности и методи и е обект на изключителен интерес както от страна на пациентите, така и от страна на урологичната общност.
Логично е всe повече пациенти например с уролитиаза да се интересуват от възможността да не се подлагат на никаква интервенция, дори на ЕКЛТ и да искат да се лекуват консервативно. В тази насока са проведени редица проучвания, сравняващи различните възможности за медикаментозно лечение.
Нестероидни противовъзпалителни
Повечето проучвания са единодушни, че усилен воден режим – минимум 2 л в комбина- ция с например Indomethacin са недостатъчни като лечение за спонтанно елиминиране на конкременти от дисталната част на уретера и копиране на болката. Значително копиране на болката се постига с Diclofenac, но няма науч- но обосновани доказателства за положителен ефект относно повишаване на честотата на елиминиране (4).
Кортикостероиди
Една от възможностите за такъв вид лече- ние е лечението с кортикостероиди. При тази терапевтична опция се залага на противовъз- палителното и противоедемно действие на пре- паратите от тази група (5). Сравнявайки ефективността на кортикостероидите с нестероидните противовъзпалителни, приложени като монотерапия по отношение на спонтанното елиминиране на конкременти в дисталната част на еретера, се установява леко предимство в полза на кортикостероидите.
Блокери на калциевите канали
Блокерите на калциевите канали на гладката мускулатура води до релаксация, като по този начин се увеличава шансът за спонтанно елиминиране на уретерните конкременти, разположени в горна и средна трета. Ефективността на Nifedipin в дозировка 30 mg дневно е доказана в редица проучвания. Като основен недостатък се изтъква възможнастта от странични ефекти, свързани с антихипертензивните свойства на препарата (6,7).
α-блокери
Идеята за използване на α-блокери е обоснована от тяхното действие върху уретера. От една страна те намаляват спазъма, като в същото време понижават контрактилитета и честотата на перисталтичната фаза. В резултат на това двойно действие, доказано в експериментални условия при животни, е налице повишена ефикасност при елиминиране на конкременти. Друго обстоятелство, което способства за действието на медикамента, е наличието на голяма плътност на α-рецептори в дисталната и най-вече в интрамуралната част на уретера, което всъщност представлява последното физиологично стеснение. Блокирането на тези рецептори допълнително допринася за елиминирането на конкре ментите (8). Налице са множество проучвания, които изследват α-блокерите като лекарствено средство, което да се използва рутинно в лечение- то на уролитиазата, като не всички от проучванията успяват да демонстрират статистическа сигнификантност при опит да докажат по-висока честота на елиминиране на конкрементите. Точно обратно стои въпросът, когато се определя ефикасността на α-блокерите върху следните клинични параметри:
• времето за елиминиране;
• Продължителност и брой на коликите;
• Тежест на болковата симптоматика;
• Нужда от използване на аналгетици;
• Качество на живот.
Всички по-значими проучвания в областта показват съпоставими резултати и определят Tamsulosin като най-ефективното лекарствено средство в сравнение с останалите препарати. Използването на Tamsulosin статистически сигнификантно намалява времето за елиминиране на конкременти, продължителността и тежестта на болката по време на колик8а (9), намалява нуждата от използване на аналгетици почти двойно и подобрява качеството на живот (10). Подобни положителни резултати се наблюдават и при използване на Tamsulosin след ЕКЛТ както на бъбречни, така и на уретерни камъни. Научен интерес с голям потенциал за практическо приложение представлява въпросът за ефикасността на комбинацията от медикаментозна терапия екстракорпорална литотрипсия (11). Крайни резултатни величини, които се проучват и е демонстриран положителен ефект са следните:
• Подобряване на клиничната ефективност на ЕКЛТ (на 3-ти месец след ЕКЛТ за успешна се счита тази процедура, при която липсват остатъчни фрагменти>3 мм;
• Скъсяване на времето за елиминация на фрагментите (12);
• Намаляване на процента повторни про- цедури ЕКЛТ (13);
• Намаляване честотата на рецидивите след ЕКЛТ (14);
• Намаляване процента на поява на “steinstrasse” и нуждата от ендоскопски процедури (15);
• Намаляване честотатана бъбречни колики (16);
• Намаляване на случаите на рехоспитализацията (12);
• Намаляване на дозата на използваните аналгетици.
Прегледът на проучванията показва наличие на студии, провеждащи сравнителен анализ на отделни групи медикаментозна терапия. Най-често сравняваните групи са:
• Усилен воден режим минимум 2 литра и Diclofenac при нужда (това всъщност е контролната група за отчитане на ефикасността и безопасността на другите комбинации от медикаменти. Тази група всъщност така се счита за плацебо при двойно-слепите плацебо-контролирани проучвания);
• Prednisolon – 20-30 mg/24h + усилен воден режим минимум 2 литра и Diclofenac при нужда;
• Tamsulosin – 0,4 mg/24h + усилен воден режим минимум 2 литра и Diclofenac при нужда;
• Tamsulosin + Prednisolon + усилен воден режим минимум 2 литла и Diclofenac при нужда.
Сравнителният анализ показва, че група- та, при която се използва само Prednosolon почти не се различава от контролната група.
Налице е статистически значима разлика по отношение на комбинацията Tamsulosin + Prednisolon с всички останали терапевтични схеми. Наблюдава се по-висока ефикасностпри запазен профил на безопасност и честота и тежест на страничните ефекти.
Особено голямо значение с висока степен на статистическа значимост е ефикасността на тази комбинация при ЕКЛТ на конкременти с размери 10-20 мм (12, 1). При това проучване комбинираната терапия постига 100% елиминация на фрагментите в съчетание с намалени дози аналгетици и нужда от допълнителни ендоскопски процедури. При така направения преглед на литературата се очертава все по-ясно ролята на α-блокерите в лечението на уролитиазата и най-вече на Tamsulosin, като най-добре проучен до момента.Проведените на този етап проучвания демонстрират все по-убедително доказателства в полза на рутинното въвеждане в ежедневната урологична практика на комбинираната терапия – Tamsulosin + Prednisolon.
Все още липсват мултицентрични рандомизирани проучвания, определящи точната продължителност на комбинираното лечение, особено когато то се явява адювантно на ЕКЛТ на бъбречни и уретерни камъни.
На базата на така очертаната проблематика инициирахме и проведохме проучване на тема: “OMNIC TOCAS® (Tamsulosin hydrochloride) в комплексното лечение на уролитиазата”.
Научете още за камъните в бъбреците
ЦЕЛ:
Да проведем рандомизирано проспективно проучване за определяне на ролята на OMNIC TOCAS® (Tamsulosin hydrochloride) като адювантна терапия при провеждане на екстракорпорална литотрипсия (ЕКЛТ) на бъбречни и уретерни камъни.
За достигане на основната цел си поставихме и следните задачи:
• Определяне на клиничната ефективност на ЕКЛТ;
• Определяне на времето за пълно елиминиране на фрагментите;
• Определяне на честотата на бъбречните колики;
• Определяне на профила на безопасност на прилаганата терапия.
МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ:
Критерии за включване:
• Пациенти от двата пола на възраст от 18-80 години;
• Наличие на утеро литиаза по хода на целия уретер;
• Наличие на нефролитиаза без долна група чашки;
• Размер на конкрементите 5-20 мм.
Критерии на изключване:
• Бременност;
• Ортостатизъм;
• Язвена болест.
Характеристика на клиничния контингент:
• Период на включване 02.2006 – 04.2007;
• Общ брой включени пациенти – 248;
• Общ брой пациенти, завършили проучва-
нето и обработени статистически – 186;
• Мъже – 121, жени – 65;
• Средна възраст – 52 ± 21;
• Големина на конкрементите:
Среден размер уретерни камъни – 9 ± 4,
Среден размер бъбречни камъни – 13 ± 7;
• Химически анализ на конкрементите:
Калциев оксалат монохидрат – 56;
Калциев фосфат, калциев бихидрат – 61;
Магнезиево-амониев фосфат – 31;
Смесен състав – 38.
• Уретерни конкременти – 77:
Проксимална част на уретера – 34;
Средна част – 18;
Дистална част – 25.
• Бъбречни конкременти – 109:
Легенче – 60;
Горна група чашки – 26.
Рандомизация: Медикаментозното повлияване след ЕКЛТвключва две терапевтични групи:
• Група “А” – пациентите се лекуват със стандартни след ЕКЛТ медикаменти: Уроанти- септик, Prednisolon – 20 mg/24h за десет дни и Diclofenac при силни болки;
• Група “Б” – пациентите приемат медикаментите от група “А”, като към тях се добавя Tamsulosin – 0,4 mg/24h за един месец.
Всички участници в проучването бяха рандомизирани, като попадаха в съответната група на прилагано лечение по реда на пристигане в клиниката. Така например първият приет в клиниката пациент попада в Група “А”, вторият в Група “Б”, третият отново в Група “А” и т.н.
Диагностични методи:
• Клинико-лабораторни изследвания – всички участници в проучването бяха изслед- вани като лабораторният минимум включва: ПКК, РУЕ, креатинин, вр.с., вр.к, протр. Вр, СГОТ, СГПТ, урина – общо;
• Образна диагностика – задължителни- ят минимум включва рентгенова графия на БУМ преди и непосредствено след ЕКЛТ, ехография на ПОС преди и след ЕКЛТ. При нужда се про- веждат ВУ и КАТ на бъбреци, уретери и пикочен мехур.
• Методи на проследяване – Ефектът от литотрипсията, наличието на бъбречни колики и възникващите странични ефекти на адю- вантната медикаментозна терапия се отчи- таха на 4, 8 и 12 седмица. Основно се използват образните методи на изследване – рентгенова графия на БУМ и ехография и методът на ин- тервюиране на пациентите.
Методи на провеждане на ЕКАТ:
Литотрипсията се провеждаше при средна мощност 15,8 кV, среден брой удари – 2640, с честота 60 удара в минута. Уретерните камъни бяха разбивани “in situ” без предварителни манипулации.
Статистически методи – всички данни бяха въведени обработени в статистически пакет SPSS, като основно се използва тестът на Student и χ 2 тестът за непараметрични ве- личини. Размерът на извадката е изчислен така, че направените изводи да имат статистическа сила – 80% при 5% грешка от първи ред (р<0,05).
РЕЗУЛТАТИ:
При 95% от случаите в края на ЕКЛТ беше налице рентгенографски и ехографски документирано успешно фрагментиране на конкрементите.Направи се сравнителна оценка в двете рандомизационни групи на основните резултантни величини:
• Ефективност на ЕКЛТ;
• Честотат на бъбречни колики;
• Време за елиминиране на фрагментите;
• Честота на рехоспитализация;
• Честота на възникаване на странични ефекти.
Проведохме анализ на факторите, които биха попречили на коректното сравнение пора- ди вероятното си влияние в положителна или отрицателна посока.
При провеждане на сравнителен анализ на факторите:
• Пол;
• Възраст;
• Химически състав на конкрементите;
• Размер на конкрементите;
• Локализация на конкрементите;
• Използвана мощност на ЕКЛТ;
• Общ брой удари на ЕКЛТ
установихме, че пациентите от двете рандомизационни групи са съпоставими и няма статистически значима разлика в клиничните характеристики. В превод на езика на клинициста това означава, че можем коректно да сравним двете рандомизационни групи без да отчитаме влиянието на замъгляващи фактори.
При определяне на честотата на пълна елиминация на фрагментите след ЕКЛТ установихме статистически значима разлика в двете рандомизационни групи. В групата пациенти, приемащи Tamsulosin, е налице значително по-добра и бърза елиминация, като още на първия месец 73,4% практически бяха с напълно отделени фрагменти, докато в групата пациенти, приемащи само кортикостероид, тази стойност достига едва 55,9%, като тази разлика е с висока степен на статистическа сигнификант- ност – p<0,001. При проследяване на пациенти- те се установява липса на разлики в двете групи на 8 седмица, като на 12 седмица отново е налице статистически значима разлика ма- кар и не в такава висока степен, както отчете- ната през 4 седмица – p<0,05. Резултатите са представени обобщено в таблица 1.
При провеждане на анализа, сравняващ честотата на поява на бъбречни колики, случаите на рехоспитализация за провеждане на повторна ЕКЛТ и/или ендоскопски процедури, както и средното време в дни за пълна елиминация на фрагментите, установихме следните зависимости:
• Налице е разлика с висока степен на статистическа значимост ***p<0,001 по отношение на средното време, необходимо за ели- миниране на всички фрагменти в полза на пациентите, приемащи Tamsulosin.
• Налице е също така разлика с висока степен на статистическа значимост и по отношение на честотата на бъбречните колики отново в полза на групата, приемаща Tamsulosin.
• Установява се разлика и по отношение нуждата от рехоспитализация, като само 6,9% от пациентите, приемащи Tamsulosin, са били рехоспитализирани.
Обобщено резултатите са представени в таблица 2.
При определяне на профила на безопасност не сме установили разлики в двете рандомизационни групи. Чисто теоретично, приемът едновременно на две лекарствени средства от различни групи би могъл да породи неизвестни досега странични ефекти и реакции. Не сме наблюдавали странични реакции, различни от очакваните при използваните лекарствени средства. Нито един от пациентите не е прекъснал приема поради наличие на алергични реакции или странични ефекти, застрашаващи здравето му.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
От така проведените сравнителните анализи на различните резултантни величини в двете рандомизационни групиясно изпъкват предимствата на адювантната след ЕКЛТ медикаментозна терапия, при която пациентите освен стандартното лечение с кортикостероиди и аналгетици приемат и Tamsulosin.
Все още остава неизяснен и отворен въпросът колко дълго трябва да протече комбинираният курс на лечение. В литературата са описани различни терапевтични схеми, като продължителността на приема на Tamsulosin варира от 15 дни до 3 месеца (12).
В настоящото проучване резултатите демонстрират, че основната част от пациентите, приемащи Tamsulosin елиминират литотрипсираните конкременти в рамките на първия месец – 73,4%. В този смисъл считаме за препо- ръчително минималният прием на Tamsulosin да е не по-малко от този период.
Адювантната медикаментозна терапия при ЕКЛТ се очертава все повече като стандартен терапевтичен подход с чисто практическо приложение в ежедневната урологична практика. Нарастващите по брой и качество научни проучвания за определяне на ролята на Tamsulosin в лечението на уролитиазата са показателни как пътят на развитие на едно лекарствено средство може да излезе извън рамките на ак- тивността на фармацевтичните компании.
Налице е спонтанно породена от практика- та нужда, водеща до провеждане на абсолютно независими проучвания за определяне потенциал на α-блокерите за една нова индикация за приложение.
ЛИТЕРАТУРНА СПРАВКА
1. Michel MC, de la Rosette. European Urology – α-Blocker Treatment of urolithiasis. European Urology, 2006; 50: 213-214;
2. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Kidney and Urological Diseases Statistics for the United States. Apr.2;
3. Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Efficaccy of Tamsulosin in the medicalmangrnrtof renal colic. J. Urology 2003; 170: 2020-5;
4. Teichman JMH. Acute renal colic from ureteral calculus. N Engl J Med. 2004; 350: 684-693;
5. Yamaguchi K, Minei S, YmazachiT, Kaya H, Okada K. Characterization of ureteral lesions associated with impacted stones. Int J Urol. 1999; 6:281;
6. Salvatore Micali. Use of Tamsulosin or Nifedipine Helps patients to clear ureteral stone fragments faster and reduces the rate of recuurence. 2005; AUA Annual Meeting, San Antonio
7. Propiglia F, Chignone G, Fiori C, Fontana D, Scarpa RM. Nifedipine versus Tamsulosin for the management of lower ureteral stones. J Urol. 2004; 172: 568-571;
8. Chervenakov I, Mardiak J, Kopecny M, Smirala J, Leoies P. Sppedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with alfa 1 blockers – Tamsulosin. Int J Urol Nephrol. 2002; 34: 25;
9. Resim S, Ekerbicer H, Ciftci A. Effect of Tamsulosin on the number and intensity of ureteral colic in patients with lower ureteral calculi. Int J Urol. 2005; 12: 615-620;
10. Cooper JT, Stack GM, Coper TP. Intensive medical management of ureteral calculi. Urology; 2000; 56:575-568;
11.Gravina Gl, Costa AM, Ronch P, Galatioto GP, Angelicci A, Castellani D, NArcisi F, Vicentini S. Tamsulosin treatment increases clinical succsess rate of single extracorporeal shok wave lithotripsy of renal stones. Urology; 2005; 66: 24-8;
12. Anangostou T, Tolley D. Management of ureteric stones. Eur. Urol. 2004; 45: 714-721;
13. National Kidney Foundation Guide to Kidney Stones. Apr 2006;
14. Salvatore Micali. Use of Tamsulosin or Nifedipine Helps patients to clear ureteral stone fragments faster and reduces the rate of recuurence. 2005. AUA Annual Meeting, San Antonio;
15. Resim S, Ekebicer HC, Ciftc A. Rate of Tamsulosin in treatment of patients with steinstrasse
developing after extracorporeal shock wave lithotripsy. Urology. 2005; 12: 615-620;
16. Propiglia F, Vaccino D, Billia M et al. Corticosteroids and Tamsulosin in the medical expulsive therapy for symptomatic distal ureteral stones: single drug association. Eur Urol. 2006; 50:334-339.
